UE 6 Immunologie

Le 30/11/12 de 8h30 à 10h30

Pr Oksenhendler

Ronéotypeuse : Da Costa Oliveira Elisa

Ronéolecteur : Sanches Adrien

COURS 7

TRAITEMENT PAR IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES ET CYTOKINES

PLAN

Rappels

1. Structure des Immunoglobulines

2. Combinatoire et répertoire des Immunoglobulines

3. Action des Immunoglobulines

4. Les IgG

Utilisation thérapeutique des Ig polyvalentes

1. Provenance et obtention des Ig polyvalentes

2. Les grandes utilisation des Ig polyvalentes

Le traitement par substitution

1. Petit historique des Ig

2. Les indications

3. Principaux anticorps présents dans les préparations d'IgG

4. Objectifs du traitement

5. Type de traitement

6. Effets secondaires

L'immunomodulation

1. Interaction avec les FcR : saturation du FcRn

2. Interaction avec les FcR : utilisation de la balance des récepteurs activateurs et inhibiteurs

3. Neutralisation des Ac pathogènes

4. Effets cellulaires non liées au FcR

5. Interaction avec les voies d'activation du complément

6. Modulation de production de cytokine

Note : les images présentes dans ce cours ne sont pas extraites des diapos du prof. En effet, quand j'ai voulu récupérer le cours, le prof a tenu absolument à ce que ce soit lui qui me copie son cours sur ma clé, sauf que ô joie, il m'a en fait copier un raccourci... Les images sont extraites de cours de l'an dernier. Pour le reste j'ai voulu éviter les photos de mauvaises qualités qui seraient forcément mal sorties à la repro, j'ai donc préféré les faire à la main. Mais don't worry, non seulement il y avait peu d'images, mais en plus elles n'étaient pas particulièrement nécessaires à la compréhension. Si j'arrive a récupérer les diapos, je les incorporerai dans la ronéo et je l'enverrai sur weebly...

Ah oui, et Ig = immunoglobulines dans ce cours...

Sur ce, enjoy !

Rappel sur les Immunoglobulines

Ce cours porte sur l'utilisation des immunoglobulines polyvalentes sur le versant thérapeutique.

Il est d'abord important de revenir sur quelques notions en guise de rappel.

Structure des immunoglobulines (Ig)

Il existe une structure commune a toutes les sortes d'immunoglobulines qu'on peut voir sous deux angles :

morphologique : toutes les Ig possèdent deux chaînes lourdes et deux chaînes légères.

fonctionnelle : toutes les Ig présentent un domaine Fab et un domaine Fc. Le domaine Fab est porteur de la variabilité de l'Ig et va assurer sa principale fonction qui est la reconnaissance de l'antigène. La fraction Fc est une région constante qui assure la transmission du signal. Il s'agit donc d'une molécule qui a deux extrémités : une pour la reconnaissance de la cible et l'autre pour la transmission du signal.

Historiquement, on a appelé la partie transmettant le signal Fc car les scientifiques avaient d'abord découvert le fait qu'elle était capable de fixer le complément.

Combinatoire et répertoire des Ig.

Les gènes codant pour les Ig ne sont pas présents sur le génome sous une forme directement fonctionnelle.

Ils vont subir pendant la maturation du lymphocyte B des modifications essentiellement dans la moelle aboutissant à la formation d'une recombinaison unique par cellule B. Chaque cellule B présente individuellement à sa surface un récepteur (Ig de surface) qui a une structure unique et qui lui est propre. Cela est dû a plusieurs mécanismes qui vont se succéder et qui vont aboutir a cette diversité.

S. Tonegawa, qui a reçu le Prix Nobel de Médecine en 1987, marqua l'immunologie pour avoir démontré comment on générait la diversité des anticorps (mécanisme absolument pas connu à l'époque).

Tout d'abord, on a un nombre très important de gènes codant pour chaque partie des Ig avec les segment V, D et J. Simplement avec une technique de recombinatoire (on choisit un des segments V, un des segments D et un des segments J) on a plus de 2 millions de possibilités pour former l'Ig.

Puis après avoir choisi les segments VDJ, il y a insertion ou délétion d'un ou plusieurs nucléotides au niveau de la jonction entre les segments V et D. Ces toutes petites modifications génèrent une quantité encore plus importante de diversité (de l'ordre du milliard de possibilités d'Ig différentes).

A ce moment là de sa vie, le LB sort de la moelle, il a un récepteur spécifique à sa surface.	Ce lymphocyte B naïf va circuler dans l'organisme jusqu'à rencontrer un antigène.

Lorsque le lymphocyte B rencontre un antigène dans le centre germinatif, il se produit deux événements importants : la commutation isotypique et l'acquisition de mutations somatiques.

La commutation isotypique consiste a changer de classe d'Ig : l'IgM du lymphocyte B naïf peut se switcher en IgA ou en IgG. Les mutations somatiques permettent d'augmenter l'affinité du récepteur B à l'antigène : au niveau des régions hyper variables du récepteur, une enzyme va agir et provoquer une fragilisation de ces zones qui vont muter.

On a donc une prolifération des LB, chacun portant une Ig de surface un tout petit peu différente les unes des autres. Le clone ayant à sa surface l'Ig la plus affine pour l'antigène va être sélectionné et les autres vont mourir dans le centre germinatif par apoptose.

Voilà comment on arrive à un clone hyper affin pour l'antigène.

Ensuite le lymphocyte B a deux avenirs : soit il devient effecteur (plasmocyte) soit il devient un lymphocyte mémoire. Ce lymphocyte B mémoire va être capable de ré-entrer dans un cycle de cellule effectrice s'il rencontre une 2e fois l'antigène (c'est sur ce principe que repose la vaccination).

Voilà donc comment on va arriver à générer des milliard d'immunoglobulines ayant chacune des spécificités différentes pour pouvoir reconnaître tous les antigènes présents dans la nature.

Action des Ig

Les immunoglobulines ont trois grandes activités :

neutralisation des toxines (comme le tétanos), virus (grippe), bactéries.

activation du complément : les Ig se fixent à la surface de la cellule, le complément les reconnaît (il est important de savoir que la quantité de complément circulant dans l'organisme est assez important, de l'ordre du gramme), on a alors activation de la cascade du complément, formation du complexe d'attaque membranaire (CAM) et lyse cellulaire.

activation d'effecteurs cellulaires : opsonisation, stimulation des cellules phagocytaires. Après leur liaison à l'antigène les Ig vont être capable de se fixer à la surface de certaines cellules (par leur Fc) qui ont des récepteurs à leur surface (les FcR) et cette liaison entre l'Ig (ou complexe Ig/Antigène) et la cellule va avoir un effet sur cette dernière : cela va induire un signal inhibiteur ou activateur en fonction du récepteur activé.

Les IgG

Les immunoglobulines G sont les Ig que l'on utilise particulièrement pour la thérapeutique.

- Caractéristiques :

Circulent sous forme monomérique.

Représentent 80% des Ig circulantes.

Se trouvent dans le sang, les ganglions, le tube digestif.

½ vie : 23 jours, la ½ vie peut dépendre de la quantité d'Ig circulantes mais globalement c'est 3 semaines.

Sont capables de fixer le complément, de traverser la barrière placentaire.

Ont les principales fonctions des Ig : neutralisation des toxines et virus, promotion de la phagocytose, protection du fœtus et du nouveau né (ils ne savent pas fabriquer des Ig, ce sont donc ceux de la mère qui vont défendre le fœtus contre les agressions. Cette protection est certes imparfaite mais reste satisfaisante pour protéger le nouveau-né).

- Sous classe d'IgG :

Il existe 4 sous classes d'IgG connues. Les sous classes d'IgG varient dans leur partie constante.

Ces parties constantes vont avoir des propriétés différentes.

Cette diversité des sous classes va permettre d'avoir préférentiellement tel ou tel type d'activité (fixation du complément, passage placentaire...). Ces différentes fonctions des IgG sont permises grâce à ces sous classes.

Utilisation thérapeutiques des Ig polyvalentes

Provenance et obtention des immunoglobulines polyvalentes

Les Ig polyvalentes sont recueillis a partir de dons du sang. Il s'agit soit de dons ponctuels comme on peut en voir dans les camions, soit de dons volontaires provenant du monde entier prélevés dans des centres de dons. A partir de ces dons, les éléments figurés du sang sont séparés sur plasma. C'est à partir de ce plasma que sont prélevés les immunoglobulines.

Ces Ig venant de différents dons vont être mélangés pour constituer des pools de plasma. Ces pools de plasma contiennent donc du plasma de plus de 5000 donneurs différents pour augmenter la diversité des Ig présents, le but étant d'avoir un maximum de diversité.

Le plasma que l'on va recueillir pour un donneur va avoir un certain spectre d'activité anticorps. Par exemple, chez près de 50% des adultes en France on retrouve une immunité CMV, donc en ne prenant qu'un donneur on aurait 1 chance sur 2 de transmettre les Ac anti-CMV. Si on veut substituer un patient avec des Ac anti CMV, il vaut mieux avoir plusieurs donneurs pour augmenter les chances d'avoir ces Ac.

En immunomodulation (voir plus loin), ce qu'on veut obtenir c'est une diversité dans la fonction des Ac de ces immunoglobulines donc aux millions de sites Ac générés chez un individu on ajoute de la diversité inter-individuelle. En gros, ce qu'on veut c'est avoir le maximum de diversité, donc aux millions de sites d'anticorps différents de chacun on ajoute ceux de milliers de personnes d'autres.

On va dans un 1er temps extraire les IgG du plasma par une technique appelée le fractionnement de Cohn (le prof n'a fait que la mentionner) et on obtient alors un produit quasiment pur en IgG (>95%).

Ce qu'il faut savoir c'est que ces dons proviennent du monde entier, les industriels produisent ces Ig provenant de millions de plasma différents venant de pays différents. Les séro prévalences (anticorps présents dans les sérums) de certaines maladies et la couverture vaccinale de certaines populations vont varier d'un pays à l'autre.

Ex : Si on prend uniquement du plasma de personnes venant d'une pays non vacciné pour la diphtérie, on aura pas d'ac anti-diphtérie dedans. C'est pourquoi les industriels mélangent les plasma de personnes d'origines différentes.

On a donc toutes les sous classes d'IgG dans les mélanges, et par conséquent une très large diversité du répertoire Ac. Après cela on va stabiliser les molécules par des processus chimiques puis on va vérifier que ce produit est sûr.

Pour cela :

on sélectionne les donneurs.

on utilise des processus d'inactivation virale notamment pour les virus encapsulés.

on utilise des techniques de filtration qui utilisent des pores de plus en plus petits pour ne laisser passer que les Ig et retenir les agents infectieux.

on fait des test (PCR) sur les lots en mettant ainsi en évidence les agents infectieux de manière directe (pour s'assurer qu'il n'y a pas de virus VIH ou de l'hépatite C par exemple qui auraient pu être présents chez le donneurs avant que celui-ci ne développe les Ac).

On a actuellement des produits qui ont des marges de sécurité quasi totales. On a plus de complications infectieuses depuis des années après utilisation de ces produits. Mais il faut faire tout de même attention, le risque n'est pas nul car il s'agit d'un produit sanguin. De plus, on a des maladies émergentes, particulièrement des maladies infectieuses, donc il faut régulièrement re-screener les donneurs en fonction de leur origine. Et il y a également les maladies a prions : on ne sait pas si ces préparations pourraient être un vecteur ou non de ce type de pathogènes.

Les grandes utilisations des immunoglobulines polyvalentes

Deux grandes utilisations :

Substitution : on remplace les Ig qui ne sont plus présentes parce que les patients ne sont plus capables de les fabriquer à cause d'un déficit primitif (déficit immunitaire) ou secondaire (trouble acquis, maladie hémopathique le plus souvent).

On utilise des doses : - en IV : 400-600 mg/kg/3 sem (car ½ vie des Ig)

- en SC : 100-150 mg/kg/sem

Avec la voie sous cutanée, les patients vont avoir un taux d'Ig à peu près constant sur une longue durée alors qu'en IV, la dose atteint un pic puis la quantité diminue progressivement jusqu'à la prochaine injection.

Immunomodulation : on utilise des doses plus fortes : 1 à 2g/kg.

L'immunomodulation sert a corriger une anomalie immunologique dans une maladie ou à modifier l'activité du système immunitaire (la plupart du temps dans des maladies auto immunes). En effet on a vu que les Ig pouvait agir sur le complément ou sur les effecteurs cellulaires de l'immunité.

Il existe aujourd'hui assez peu d'applications utilisant les Ig pour l'immunomodulation qui sont vraiment indiscutables : purpura thrombopénique immunologique, maladie de Kawasaki (maladie de l'enfant qui se présente comme une maladie infectieuse avec des vascularites, des syndromes inflammatoires et de nombreuses complications comme l’anévrisme de l'aorte), syndrome de Guillain Barré, polyradiculonévrites inflammatoires chroniques...

Dans la maladie de Kawasaki par exemple, on ne sait pas vraiment comment l'utilisation des Ig polyvalentes arrive a traiter le patients. Les scientifiques n'ont pu que constater leur efficacité sans encore arriver à expliquer le mécanisme...

Le traitement par substitution

Petit historique de l'utilisation des Ig

En 1952, Bruton ayant découvert des hypogammaglobulinémie chez des jeunes garçons, traite le 1er patient en utilisant des Ig qu'il a essayé de purifier. Il les traite par perfusion SC ou IM d'Ig. Cela provoquait un léger mieux chez les patients. Il faut dire que les doses que Bruton arrivait à injecter à l'époque représente 1 dixième des doses qu'on utilise actuellement en substitution. La dose était donc trop faible pour être vraiment efficace. Ces injections étaient très douloureuses et en plus, à cette époque, la sécurité virale n'était pas assuré donc beaucoup de patients ont été contaminé par l'hépatite C avec ces injections.

Dans les années 1953-1955, Janeway et Giltlin préfèrent les injections IM. Ce fut un traitement qui fut beaucoup utilisé pendant une vingtaine d'année. D'ailleurs certains malades âgés se rappellent avoir subi des injections d'immunoglobulines pendant leur enfance quand ils étaient malades.

Début des années 80, on arrive à la production d'Ig utilisables en grandes quantités par IV ou SC. C'est une grande avancée pour le traitement par substitution. On utilise alors beaucoup la voie IV. Berger essaye toutefois d'introduire l'utilisation des pompes dans la voie SC.

De manière plus récente, on préfère la voie SC. Cela dépend néanmoins des habitudes des pays. Par exemple dans les pays du nord (Suède, Angleterre), on utilise beaucoup la voie SC alors qu'au Sud (et même en France) la voie IV est préférée. Il existe une sorte de gradient Nord/Sud. En effet, la voie SC nécessite l'autonomie du patient, ils doivent gérer leur traitement à la maison.

Les indications

DI primitifs : - agammaglobulinémie de Burton (lié à l'X, pas de LB donc pas d'Ig

diagnostic dès les 1eres années de vie).

- déficit immunitaire commun variable (hypogammaglobulinémie

profonde apparaissant à l'adulte).

DI secondaires : - leucémie lymphoïde chronique : expansion d'un clone de LB avec

hypogammaglobulinémie.

- myélome : maladie clonale de prolifération plasmocytaire avec

production d'une Ig monoclonale et perte de capacité à produire des Ig

normales.

Ces deux maladies se caractérisent par une perte de la possibilité de fabriquer des anticorps et donc hypogammaglobulinémie. Cela va induire une susceptibilité aux infections, et notamment aux pneumocoques. Il s'agit d'une grande cause mortalité c'est pourquoi on peut proposer aux patients un traitement substitutif en Ig.

Principaux anticorps présents dans les préparations d'IgG

On est censé retrouver tous les anticorps des principales maladies (en tout cas si le patient est bien vacciné) :

ASLO (anticorps anti-StreptoLysine O qu'on retrouve dans les infections à streptocoques)

tétanos

diphtérie

pneumocoques

haemophilus (germes encapsulés)

coqueluche

rubéole

rougeole

oreillons

hépatite B

hépatite A

CMV

Varicelle ZONA

Polio

90% des donneurs vont donc avoir ces anticorps vaccinaux. Cela dépend néanmoins de la population et du sujet lui même (s'il a été atteint d'hépatite A, on aura les ac spécifiques de cette infection). Donc globalement avec le mélange des 5000 donneurs, on arrive a avoir des traitements protecteurs contre tous ces germes.

Objectifs du traitement

Les objectifs sont cliniques.

Pour les patients qui font des infections des voies aériennes supérieures par exemple, l'objectif est de réduire la fréquence de ces accidents.

Ce traitement prévient surtout les infections graves, les infections invasives (sépticémies, méningites...). L'effet et la réduction de risque est très importante. En revanche pour les petites infections (les rhinopharyngites, les bronchites, les infections urinaires...) l'effet est moins clair.

Le taux résiduel d'IgG souhaité est > 6g/l

Y a t-il un seuil protecteur ? Le seuil est probablement au minimum de 6g/l. Pour d'autres patients, il faudrait monter a 8g/l. Pour certains, il ne faudrait pas seulement se fixer un seuil mais plutôt fixer une dose à augmenter (rajouter 5g par exemple)

Les réactions d'intolérances sont le plus souvent liées au débit de perfusion (causant fièvre, frissons) ou au fait qu'on injecte le traitement à des patients infectés (la rencontre entre l'agent pathogène et les Ig déclenche un syndrome inflammatoire).

Ce traitement ne dispense pas de la kinésithérapie et d'une prise en charge par les antibiotiques.

Des études ont été faites pour déterminer s'il vaut mieux atteindre un seuil d'Ig pour que le traitement soit optimal ou si le fait d'ajouter le plus d'Ig possible améliore l'effet du traitement.

(Courbes)

Sur la courbe de gauche on a en abscisse la dose utilisée et en ordonnée le taux résiduel (ce qu'il reste dans le sang juste avant la perfusion).

Plus on augmente la dose, plus on monte le taux résiduel. Il n'y a pas de saturation.

Mais est ce que cela a un intérêt ?

Sur la courbe de droite on a l'incidence des pneumonies en ordonnée et en abscisse le taux résiduel des Ig. Plus on augmente le taux résiduel, plus l'incidence des pneumonies diminue.

Est ce que c'est vrai aussi pour les infections peu graves ?

Il semble que cela soit le cas quand on augmente encore plus les posologies. Cela a été fait par voie SC.

(Courbes)

On voit l'incidence d'infections simples en fonction de la dose : plus on augmente la dose, plus on réduit les nombre d'accidents infectieux.

Il y a donc une réelle efficacité à l'utilisation des Ig par substitution.

Type de traitement

En France, on peut faire absolument ce qu'on veut.

On a vu qu'il y a deux possibilités pour le traitement : soit par voie IV soit par voie SC.

La voie IV se fait soit à l'hôpital, soit au domicile avec une assistance (infirmière).

Pour la voie SC, cela se fait forcément au domicile avec une infirmière ou en autonomie totale (le patient se fait l'injection tout seul).

Dans le cas où le patient est autonome, il peut utiliser des pompes (il y a un petit boîtier qui permet de réguler le débit, il met un patch sur le ventre avec plein de petites aiguilles dessus, et appuie sur la pompe qui va injecter le produit pendant 1h-1h30) ou alors utiliser un daily push (sans pompe, il remplit une seringue. Il se colle un patch avec des petites aiguilles punaises et il s'injecte le produit en appuyant sur la seringue. Avec cette technique, le patient est obligé de se piquer tous les jours).

Effets secondaires

Par voie IV :

fièvre, frissons

surcharge : insuffisance cardiaque

HTA

thrombose

méningite aseptique pour les fortes doses céphalées, fièvre, syndrome méningé

Par voie SC (inconfort lié a l'injection) :

douleur a l'injection

oedème

L'immunomodulation

Différents mécanismes sont utilisés (liste non exhaustive):

interaction avec les récepteurs pour le Fcγ (FcR : récepteurs pour le fragment Fc des IgG).

neutralisation d'anticorps pathogènes.

effets cellulaires non liés au FcR.

interaction avec les voies du complément.

modulation de production de cytokines.

Interaction avec les FcR : saturation du FcRn

Le FcRn (n pour néonatal) est un récepteur très particulier dont la 1ere fonction décrite est de pouvoir permettre le transfert placentaire des IgG. Il peut aussi protéger certaines protéines (les IgG et l'albumine) de la dégradation lysosomiale et permet ainsi leur recyclage.

A pH physiologique, les Ig vont être captées par certaines cellules. Si dans l'endosome elles se fixent au FcRn, elles sont alors protégées de la dégradation. Elles seront alors recyclées. C'est pour cela que les IgG (surtout les IgG1-2 et4) ont une ½ vie aussi longue. Les IgG3 ont un récepteur Fc très différent, ne se fixe pas sur le FcRn et donc sont dégradées beaucoup plus tôt.

Une façon de moduler l'activité des Ig pathogènes serait donc d'utiliser de très fortes doses d'Ig en IV pour saturer le récepteur (compétition) et donc le FcRn ne peut plus recycler les auto-anticorps. On aurait donc une dégradation plus importante des ac pathogènes.

Interaction avec les FcR : utilisation de la balance des récepteurs activateurs et inhibiteurs

On connaît 5 récepteurs pour les IgG : ils vont lier des Ig soit sous forme monomérique (comme FcRI), soit sous forme de complexes. Les cellules qui expriment ces récepteurs sont différentes. En fonction du type cellulaire on va donc avoir une activité ou une action différente après la fixation des ces Ig.

On a des récepteurs inhibiteurs : le principal est le FcRIIb. Quand les Ig se fixent sur ce récepteur à la surface d'une cellule (le macrophage), elle va diminuer l'activité de cette cellule.

Cet effet est obtenu de manière optimale avec une certaine portion des immunoglobulines : celles qui ont un un fragment Fc syalilé (dans l'ossature protéique des immunoglobulines, on va avoir une portion du Fc qui a des sucres fixés).

Ces Fc syalilés ont plus d'affinité pour ce récepteur FcRIIb. Si on arrive à en produire, à purifier ou à enrichir les Ig avec cette portion syalilé, on peut réduire la quantité nécessaire à l'injection. En effet, sur toutes les Ig présentes dans le plasma, seules 10% des Ig ont leur Fc syalilé.

Donc si la maladie passe uniquement par ce modèle là, finalement, sur toutes les Ig que l'on injecte seulement 10% vont être efficaces.

De l'autre côté, FcRI et FcRIII sont des récepteurs activateurs jouant sur la phagocytose et les mécanismes d'ADCC (cytotoxicité lié au anticorps) L'idée est donc de diminuer ces récepteurs activateurs et donc de diminuer la phagocytose et le système ADCC.

→ MODELE DU PURPURA THROMBOPENIQUE IMMUNOLOGIQUE (PTI) :

Les patients atteints de PTI fabriquent des auto anticorps contre leurs plaquettes. Les plaquettes vivent alors quelques heures au lieu d'une semaine.

En 1981, le Dr Imbach traite des patients ayant un déficit immunitaire associé à une thrombopénie immunologique. Il leur apporte des Ig par voie substitutive et il se rend alors compte qu'en plus d'augmenter le taux d'Ig du patient, le nombre de plaquettes augmente également. Il constate une correction transitoire de la thrombopénie qui est parallèle à la durée de vie des Ig. Ceci a conduit assez rapidement à envisager ce traitement dans ce type de déficit immunologique et c'est à partir de ce modèle qu'on a développé tous les modèles d'immuno-intervention (immunomodulation) avec les immunoglobulines. En effet, jusqu'en 1981 on envisageait que le traitement substitutif chez les malades ayant un déficit immunitaire.

Dans le purpura thrombopénique immunologique comme on l'a dit, le patient produit des auto-anticorps dirigés contre ses plaquettes. Ces plaquettes portants des auto-ac à leur surface, circulent dans le sang et lorsqu'elles entrent dans la rate se trouvent au contact des macrophages. Ces macrophages expriment des FcR pour les IgG, dont certains qui reconnaissent le complexe Ag/Ig et vont alors détruire les plaquettes.

Lorsque l'on donne une grosse quantité d'Ig à ces patients en IV, les Ig injectées entrent en compétition avec les anticorps anti plaquettes. Les Ig étant beaucoup plus nombreuses vont aller occuper les Fc récepteurs des macrophages. On détourne donc la destruction des plaquettes et elles survivent plus longtemps. Elles auront certes des auto ac à leur surface mais continueront a circuler et à vivre car les Ig injectées empêcheront leur phagocytose.

Parallèlement à l'effet de diversion des Ig, on a un diminution de l'expression des FcR activateurs ce qui rend le macrophage moins actif.

Lorsqu'on traite des patients avec 0,5g/kg ou avec 1g/kg, dès les premiers jours on a un effet. En trois jours, le chiffre des plaquettes monte essentiellement du fait que la destruction des plaquettes est suspendue.

Une personne (qui ? On ne le saura jamais...) s'est intéressée à ce mécanisme, et au lieu d'utiliser les Ig entières n'a utilisé que le fragment FcR. En effet, on a la possibilité de couper chimiquement les immunoglobulines et de séparer le segment Fab du segment Fc.

En ne gardant que les Fc , le traitement reste totalement efficace. Cette efficacité des Ig est donc indépendante de la fonction anticorps. L'intérêt serait de produire des fragment Fc de substitution qui mimerait l'action des Ig sur les FcR.

D'autant que les ressources en plasma ne sont pas illimitées. Une firme pharmaceutique expérimente les Ig dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. On saura cette année ou l'année prochaine si les résultats sont positifs. S'ils le sont, étant donné que cette maladie est un problème de santé mondial, la demande en Ig va considérablement augmenter et on va vite se retrouver en pénurie de plasma et donc d'Ig disponibles. Il va donc falloir trouver des substituts.

On obtient donc un effet « coupe-faim » au niveau du macrophages en l'occupant avec des immunoglobulines pour éviter qu'ils ne phagocytent les plaquettes du patient. Étant donné que les immunoglobulines sont minuscules, l'idée fut d'essayer de donner quelque chose de « plus gros » qui va en plus entraîner un certain encombrement stérique :le choix s'est porté sur les globules rouges.

Chez les patients ayant un purpura thrombopénique et étant Rh+ (ayant donc des antigène D à la surface des GR), on décide de leur injecter des Anti-D. C'est ce qu'on fait actuellement dans l'immunisation des femmes enceintes Rh-. On fabrique donc des Immunoglobulines anti rhésus et on les injecte à ces patients.

Les Ig anti rhésus ayant une activité anticorps particulière vont se fixer sur les GR et ces GR vont être reconnus par les macrophages et détruits. Cela va entraîner une petite hémolyse, contrôlable généralement, et une petite baisse de l'hémoglobine. En même temps cela va détourner les macrophages qui vont plutôt manger les GR et laisser vivre les plaquettes.

Neutralisation des Ac pathogènes :

Dans l'hémophilie, les patients n'ont pas de FVIII. Pour les traiter, on leur injecte donc du FVIII. Néanmoins, certains d'entre eux s'immunisent et produisent des anticorps anti-FVIII ce qui diminue l’efficacité des FVIII injectés.

Les Ig polyvalentes ont une diversité de spécificité immense. Parmi toutes ces immunoglobulines, certaines sont des anticorps anti-idiotype (le site anticorps d'une Ig peut également être considéré comme un antigène) L'idée c'est que dans les Ig polyvalentes, il va y avoir par chance des immunoglobulines dirigées contre ces auto-anticorps pathogènes. Ces anti-idiotypes vont être capables de neutraliser les auto anticorps circulants et répondre à l'action thérapeutique attendue : libérer le FVIII de cette pression des auto-anticoprs et lui permettre d'avoir une activité

Effets cellulaires non liées au FcR

Les Ig peuvent avoir d'autres effets sur certaines cellules, elle contiennent une certaine activité anticorps dirigée naturellement contre les molécules exprimées à la surface des cellules.

Ac anti Fas (CD95) : molécule dont l'activité est d'induire l'apoptose cellulaire via Fas/FasL donc si on a un anticorps anti Fas, l'Ig se fixe sur le récepteur Fas, cela provoque une cascade de signalisation intra-cellulaire et la cellule meurt. On diminue également les cellules T auto-réactives.

Inhibition des cellules dendritiques ; diminution de l'expression de molécules de surface à savoir molécules de maturation (HLA-DR), de co-stimulation nécessaires à l'activité des cellules dendritiques comme le CD80, CD86, CD40.

Interaction avec les voies d'activation du complément

Toutes les voies aboutissent a une C5 convertase qui va donner naissance au CAM qui va perforer la cellule. Les Ig polyvalentes vont détourner des fractions actives du complément (C3b et C4b) dans la mesure ou elles ont la capacité de les fixer sur leur portion Fc et inhibent la formation du CAM et donc l'activité du complément.

Le complément est impliqué dans des maladies neurologiques où la myéline va être attaquée par le complément et les Ig sont peut être capables de détourner ce système

Modulation de production de cytokines

On a une activité des immunoglobulines qui diminue la réponse Th1 en inhibant les principales cytokines impliquées dans cette réponse (IL-12 IL2, TNFalpha, TGFᵝ1) et donc cela induit une stimulation du volet Th2 (par stimulation de l'IL10)

Conclusion : Interprétation des sérologies chez les patients recevant les Ig polyvalentes.

Lorsque l'on veut analyser les sérologies de patients qui ont reçus des Ig polyvalentes, il faut faire très attention à l'interprétation car la sérologie du patient sera celle des donneurs !

Certaines sérologies seront donc toujours positives. Il faut attendre au moins 4 mois (voir 6 mois) avant la dernière perfusion pour doser les Ig du receveur. Cela est particulièrement vrai pour les anticorps présents dans la population générale. Pour des ac particuliers (par exemple présents lors d'une myasthénie) il est très probable qu'ils appartiennent au patient. En effet, même si un des donneurs possède ces anticorps, sur les 5000 autres donneurs ses anticorps seront dilués et passeront inaperçus.

Cela est important surtout pour les femmes enceintes. Si la femme est traitée par Ig polyvalentes (en cas de déficit immunitaire ou de thrombopénie pendant la grossesse), on peut avoir une fausse sécurité : on peut penser qu'elle a déjà les anticorps et donc considérer qu'il n'y a pas besoin de faire une surveillance (pour la toxoplasmose ou la rubéole par exemple).

Cela peut aussi entraîner une alarme inutile devant une séroreconversion : cela se produit quand on donne des Ig pendant la grossesse. La femme enceinte au début de la grossesse est négative pour la toxoplasmose (par exemple), puis au cours de la grossesse elle fait une thombopénie → on lui donne donc des Ig polyvalentes (dans lesquels il y a des anticoprs anti toxoplasmose). Inutile donc de paniquer si après on se rend compte qu'elle a ces anticorps : ce n'est pas parce qu'elle est malade mais juste parce qu'elle les a reçus pendant le traitement par Ig polyvalentes.

Faire attention à la validité des test sérologiques chez les malades substitués ++

Les Ig ne sont pas seulement des anticorps qui neutralisent, elles interfèrent aussi avec de nombreux acteurs cellulaires du système immunitaire (LB, LT, NK, macrophages...) et ont la particularité d'avoir deux sites différent et importants : site de reconnaissance très variable et un site responsable d'un signal.

DEDICACE

Bon, tout d'abord une FAT DEDICACE aux bonasses et aux demi-dieux du BDS ; Léo, président bourré en 2 verres, Grosjean, trez' qui tourne la tête quand il entend le mot « déficit », Alex VP Com qui nous a fait une vidéo de présentation juste au top, Mollard qui aime gueuler en soirée, Luiggi qui nous prépare une grosse soirée le 21, Jacquie qui passe ses journées a faire des baggles et qui me doit toujours mon tee shirt frenchy ;), Renson vrai coach rugby qui a payé son quart d'heure kiwi au wei, Schaeffer, Tournier et à ton déhanché de malade, Marianne qui couche des mecs de 2m au rugby, Marion qui aura déjà mangé la moitié de son calendrier Kinder (voilà t'es affichée maintenant), Laure fille géniale toujours prête a rigoler, à sortir, tu sais bien a quel point je te kiffe meuf et rendez vous pour la saison 2 au ski !, Julie bonasse pompom, Max qui va envoyer du gras a la patinoire, Raph et a tes cheveux toujours bien coiffés, Safia qui a des réactions de vraie maman mais qui reste adorable, Souph mec trop stylé de la mort qui sait même jouer de la guitare, Thomas, Victor qui a lui aussi un vrai mouvement de bassin quand il le veut (sans mauvais jeu de mots).Maillet qui a les fesses toutes douces, Nico compagnon de Beaujon, Joel qui a un rire exceptionnel, Tristan le mec le plus alcoolo-résistant que je connaisse. Bon a vous tous, les gros, parce qu'on est les meilleurs. Le BDS est in da place !

Aux autres assos bien sûr : l'AVC, le BDA et son super local, le BYC, le tutorat, et Ebisol avec toutes ces filles !

Aux autres de la fac : Odile toujours autant bosseuse, Sandra et à ton cul que je n'oublie pas, Simon qui me paye mon café sans que je lui demande, à ton asociabilité et à ta répulsion des blondes, Justine que j'apprécie toujours autant, Paul Hénocq et son MOJO, Paul Herma..., (pas envie d'aller plus loin) témoin oculaire d'un de mes larcins, Sander mec juste génial qui envoit du lourd a toutes les sorties et qui danse la salsa comme un Dieu, Jeremy qui aiment les antilopes et les hamburgers (que moi je ne mange pas), Karim sexy président dont j'adore toucher les fesses, Ingrid magnifique rencontre de cette année (t'es trop bonne meuf), Antoine qui pense que je suis une fille cruelle alors que pas du tout, Marine et à son dévouement pour le tuto, à Richaud, Fabrice et à son swag naturel, Kevin qui danse aussi merveilleusement bien la salsa, Sélim, aux anciens du BDS, Zak compagnon d'infortune pendant les CC, à mon ronélecteur (quand même!), à mon parrain Adam et mon fillot Nelson...

A la salsa, parce que nous on sait bouger nos corps, et qu'on a le monde a nos pieds. A Nadège...

A ceux que j'ai malencontreusement oublié.

A tous les autres.

Ronéo n°10 13/15

johanna da costa Oliveira

2012-12-01T13:02:35.46

Elisa Da Costa Oliveira

Elisa Da Costa Oliveira